Forschungsschwerpunkte & Kooperationspartner

An dieser Stelle geben wir einen Überblick über die Forschungsschwerpunkte der AG Grütz. Selbstverständlich ist hier nur ein Teil unserer Arbeit dargestellt.

Klinischer Hintergrund der Arbeiten

Der septische Schock ist immer noch eine der Haupttodesursachen im intensivmedizinischen Bereich. Hier kommt es zuerst zu einer sehr starken systemischen Entzündungsreaktion (SIRS) und in Folge zu einer ebenso starken anti-entzündlichen Gegenreaktion (CARS). Letzteres kann bis hin zur Immunparalyse führen, bei der Monozyten als auch T-Zellen nicht mehr zur Induktion von den Zytokinen, die zur Erregerbekämpfung notwendig sind, angeregt werden können. Beide Zustände - SIRS und CARS - können zum Tode führen.

1 - Mechanismus der Endotoxin- und Kreuzdesensibilisierung

Mikroorganismen besitzen typische molekulare Strukturen (PAMPs), wie z.B. das bakterielle Zellwandbestandteil Endotoxin (LPS) oder virale RNA. Diese werden von Immunzellen durch die Familie der Toll-like Rezeptoren (TLRs) erkannt und führen zur Induktion von entzündungsfördernden Zytokinen (z.B. TNF-α, IL-1). Etwas verzögert werden aber auch entzündungshemmende Zytokine (IL-10 und TGF-β) gebildet, die als negativ feedback loop zu einer Reduktion der entzündungsfördernden Zytokine führen. Bei wiederholter Stimulation von TLRs kommt es zu einer stark reduzierten Produktion vieler Zytokine - ein Prozess, den man Desensibilisierung nennt - und der an die Abfolge von SIRS und CARS beim septischen Schock erinnert. Wir untersuchen, durch welchen Mechanismus (anti-inflammatorische Zytokine, Signalverlust) die Endotoxin-Desensibilisierung verursacht wird und ob dieser Mechanismus auch auf die Desensibilisierung zwischen verschiedenen TLRs angewandt werden kann. Insbesondere letzteres hat große Bedeutung für die polymicrobielle Sepsis.

2 - Molekularer Mechanismus von IL-10

IL-10 ist ein anti-entzündlich wirkendes Zytokin, dass die Induktion von entzündungsfördernden Zytokinen in Antigen-präsentierenden Zellen (APCs) durch verschiedene PAMPs/TLRs hemmen kann. Wir untersuchen in diesem Projekt den zugrunde liegenden, bisher aber unklaren molekularen Mechanismus und favorisieren dabei eine posttranskriptionelle Wirkungsweise. Wir wissen, dass IL-10 die mRNA-Stabilität von entzündungsfördernden Zytokinen senkt und außerdem das Prozessieren und die  Sekretion von IL-1 und HMGB1 hemmt. Wir haben aus einer Analyse von IL-10 regulierten Genen in Monozyten einige Kandidatengene (Tis11D, ATX) identifiziert, die diese inhibitorischen Effekte von I-10 vermitteln könnten und untersuchen deren Funktion inklusive der Generierung von knock-out Mäusen in Kooperation mit Dr. Martin Turner (Cambridge, UK) und Dr. Moolenaar (NKI, Niederlande). Darüberhinaus untersuchen wir die Rolle von IL-10 regulierten miRNAs in der Regulation der Zytokin mRNA-Stabilität.

3 - Molekularer Mechanismus von TGF-beta

Während der Immunparalyse sind auch IFN-γ produzierende TH1-Zellen anergisiert. Wenn man exogen IFN-γ wieder hinzufügt, kann man die LPS-Desensibilisierung revertieren und die Immunparalyse in Patienten aufheben. TGF-β ist ein anti-entzündliches Zytokin, dass vor allem auf IFN-γ produzierende TH1-Zellen inhibitorisch wirkt. Wir stellen uns daher die Frage, auf welchem molekularen Mechanismus diese Wirkung beruht. Während die Signaltransduktion von IFN-γ induzierenden Faktoren durch  TGF-β unbeeinflusst bleibt, hemmt es die Transkription von IFN-γ. Wir haben mehrere TGF-β regulierte Faktoren isoliert, die die Transkription hemmen können und testen deren Einfluß auf die IFN-γ Produktion in T- und NK-Zellen als auch in Reporterassays.

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