Forschugsschwerpunkte & Kollaborationen der AG Sawitzki
An dieser Stelle erhalten Sie einen Überblick über die laufenden Forschungsprojekte inklusive Kooperationen.
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1. Immun-Monitoring von Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen
Durch den Einsatz multiparametrischer Analysemethoden wurde in den letzten Jahren deutlich, dass Patienten mit inflammatorischen Erkrankungen z. B. nach Transplantation keine homogene Gruppe repräsentieren. Sie lassen sich vielmehr in Patientensubgruppen mit unterschiedlichem Therapieansprechen und folglich unterschiedlicher Prognose aufteilen.
Im Rahmen mehrerer Studien werden derartige Analyseverfahren (z. B. Durchflusszytometrie und Einzelzell-Sequenzierung) eingesetzt, um organ- bzw. erkrankungsübergreifende Gemeinsamkeiten zu definieren. Diese können nicht nur bei Abstoßungs- sondern auch bei Autoimmunreaktionen die Basis für die Gabe ähnlicher Therapeutika bedeuten und zur Identifizierung von Zellpopulationen mit pathologischer Rolle führen.
Voraussetzung für die vergleichende studienübergreifende Analyse ist neben der Standardisierung der eingesetzten diagnostischen Methoden auch die Generierung von Referenzkohorten.
Publikationen:
Keeren et al. (J Immunol 2009), Sagoo et al. (J Clin Invest 2010), Streitz et al. (Transplant Res 2013), Trzonkowski et al. (Science Transl Medicine 2015), Kverneland et al. (Cytometry A 2016)
2. Gemeinsame Pathomechnismen von Autoimmunerkrankungen
Bei Autoimmunerkrankungen wie chronisch-entzündlichen Gelenkerkrankungen (z. B. RA und SpA) führt eine Störung des Immunsystems zum Verlust der körpereigenen Toleranz. Das komplexe Zusammenspiel verschiedenster Zellarten sowie die krankheitsauslösenden Faktoren konnten bislang noch nicht vollständig aufgeklärt werden, sodass eine gezielte Therapie der Patienten sehr schwierig ist.
Durch multiparametrische Analysen (Massenzytometrie, Durchflusszytometrie, Einzelzell-Sequenzierung) wird untersucht, ob es abhängig vom individuellen Therapieansprechen der Patienten (z. B. auf Biologika wie anti-IL-6R- oder anti-IL-17A-Antikörper) ein krankheitsübergreifendes Aktivierungsprogramm der beteiligten Zellarten gibt. Dadurch sollen neue Targets definiert werden, die durch ein gezieltes Eingreifen und Modulieren der Zellfunktionen eine effektivere Therapie von Autoimmunerkrankungen ermöglichen.
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Abkürzungen: α-, anti- | IL-6R, Interleukin-6-Rezeptor | Mϕ, Makrophage | Th, T-Helferzelle
3. Regulierung der T-Zellaktivierung durch CD96, TIGIT und CD226
Die Rezeptoren CD96, TIGIT und CD226 werden von NK-Zellen und T‑Zellen exprimiert. Sie liefern wichtige ko-stimulierende und ko-inhibierende Signale und wirken regulierend auf die Zellaktivierung. Alle drei Rezeptoren konkurrieren um die Bindung an ihren gemeinsamen Liganden CD155.
Dieses Prinzip erinnert an die Konkurrenz des aktivierenden Rezeptors CD28 mit dem inhibierenden Rezeptor CTLA-4 um die Bindung der Liganden CD80 und CD86. Anders als bei CD80/86, die von APZ exprimiert werden, beschränkt sich die Expression von CD155 jedoch nicht nur auf Immunzellen. Auch viral infizierte oder maligne transformierte Körperzellen exprimieren CD155 aufgrund des erhöhten zellulären Stresslevels.
Während das regulatorische Rezeptornetzwerk von CD96, TIGIT und CD226 in NK-Zellen bereits gut charakterisiert ist, war die Bedeutung von CD96 für die Funktion von T-Zellen bis vor Kurzem unklar.
Die Forschung der Gruppe zeigt, dass CD96 die Effektorfunktionen von CD4+ T-Helferzellen inhibiert. Dadurch wird CD96 ein potenzielles Ziel für die Immuntherapie von T-Zell-vermittelten Erkrankungen. Gegenwärtig untersucht die Gruppe die intrazelluläre Signaltransduktion von CD96 und die molekularen Regulationsmechanismen, denen die Expression von CD96, TIGIT und CD226 unterliegt. Mit dem Ziel neuer Therapiekonzepte wird auch die Relevanz der einzelnen Rezeptoren in verschiedenen humanen Krankheitsmodellen untersucht.
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Abkürzungen: TIGIT, T-cell immunoglobulin and ITIM domain | NK-Zelle, natürliche Killerzelle | CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 | APZ, antigenpräsentierende Zelle
Publikation: Stanko et al. (PNAS 2018)
4. Die Rolle der Mitochondrien für die Immunzellaktivierung und Immuntoleranz
Mitochondrien kontrollieren nicht nur die Induktion des Zelltods, sondern auch den Ca2+-Einstrom, die Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies und den zellulären Stoffwechsel. Sie spielen damit eine entscheidende Rolle für die Aktivierung von T-Zellen, aber auch von anderen Immunzellen.
Nicht aktivierte (naive) T‑Zellen gewinnen ATP vornehmlich über OXPHOS. Dagegen müssen aktivierte Effektor-T-Zellen ihren Stoffwechsel auf Glykolyse umstellen, um proliferieren und Effektormoleküle produzieren zu können. Die Umstellung des Metabolismus erfolgt aufgrund einer morphologischen Veränderung der Mitochondrien infolge ihrer Fragmentierung (Fission). Während dicht gepackte Cristae-Strukturen die räumliche Nähe der Elektronentransportkettenproteine und damit eine effektive ATP-Produktion durch OXPHOS ermöglichen, induziert die Fission die Auflösung der Cristae-Strukturen. Da die effektive Energiegewinnung durch OXPHOS nun nicht länger möglich ist, stellen die Zellen ihren Stoffwechsel auf Glykolyse um. Die Fusion wird durch die Proteine Opa1 und Mfn1/2 gefördert, während aktives Drp1 die Fission auslöst.
Die Gruppe konnte mit Tcaim einen neuen Regulator der Mitochondrienmorphologie identifizieren.
Die Ergebnisse zeigen, dass Tcaim die Aktivierung und Differenzierung von T-Zellen inhibiert. Momentan wird die Wirkungsweise von Tcaim in genmodifizierten Zellen analysiert. Die gewonnenen Ergebnisse sollen Ansätze für neue Therapiekonzepte bei unerwünschten Immunreaktionen liefern.
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Abkürzungen: ATP, Adenosintriphosphat | OXPHOS, oxidative Phosphorylierung | Opa1, Optic Atrohpy 1 / Mitochondrial Dynamin-like GTPase | Mfn1/2, Mitofusin 1/2 | Drp1, Dynamin-like protein 1 | Tcaim, T-cell activation inhibitor mitochondrial
Publikationen:
Sawitzki et al. (Am J Transpl 2007), Keeren et al. (J Immunol 2009), Schumann et al. (Am J Transpl 2014), Vogel et al. (J Immunol 2015)
Kontakt AG Sawitzki
Prof. Dr. Birgit Sawitzki
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