Forschungsschwerpunkte & Kooperationspartner

An dieser Stelle geben wie einen Überblick über die Forschungschwerpunkte der AG Schmitt-Knosalla. Selbstverständlich ist hier nur ein Teil unserer Arbeit dargestellt.

Etablierung eines Tiermodelles zur Evaluierung des humanen Immunsystems in Mäusen

Die Erforschung komplexer biologischer Prozesse erfordert die Durchführung von in vivo Untersuchungen. Hierbei stellt die Maus ein bevorzugtes Versuchsmodell dar. Leider ist die Übertragbarkeit solcher Versuche auf den menschlichen Organismus nicht immer gegeben. So gewinnen Modelle, in denen humane Zellen oder Gewebe in einem Tiermodell untersucht werden können eine zunehmende Bedeutung. Die „humanisierte Maus“ stellt ein besonders attraktives Translationsmodell für die Untersuchung von Immunerkrankungen und  Erforschung der Transplantationsimmunologie dar. Der Nutzen eines solchen Modells hängt wesentlich von der Fähigkeit ab, das humane Immunsystem zuverlässig nachzustellen. Bisherige Versuche sind in diesem Bereich fehlgeschlagen. Die erst kürzlich entwickelten Rag2-/-IL2rgnull und NOD/scid-IL2rgnull Mausmodelle stellen einen wesentlichen Durchbruch dar, da sie in hohem Maße das Anwachsen und die Entwicklung humaner mononukleärer Zellen in der Maus ermöglichen.

Ziel des vorliegenden Projektes ist es, ein solches Modell am Institut für Medizinische Immunologie zu etablieren und für die Erforschung von Transplantationstoleranz und Virusinfektionen nutzbar zu machen. Insbesondere lassen sich neue Präventions- und Therapiemethoden für Infektionserkrankungen, die gegen das Immunsystem gerichtet sind (z.B. Humanes Immundefizient Virus, HIV; Epstein Barr Virus, EBV; und möglicherweise auch Hepatitis C Virus, HCV), Tumorerkrankungen und Transplantationsabstossungsreaktionen prüfen.

Literatur:
Traggiai E, Chicha L, Mazzucchelli L, Bronz L, Piffaretti JC, Lanzavecchia A, Manz MG.
Development of a human adaptive immune system in cord blood cell-transplanted mice. Science. 2004 Apr 2;304(5667):104-7

Ishikawa F, Yasukawa M, Lyons B, Yoshida S, Miyamoto T, Yoshimoto G, Watanabe T, Akashi K, Shultz LD, Harada M.
Development of functional human blood and immune systems in NOD/SCID/IL2 receptor {gamma} chain(null) mice. Blood. 2005 Sep 1;106(5):1565-73

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Evaluation der Mechanismen der Toleranzinduktion mittels Costimmulationsblockade

Die Etablierung einer immunologischen Toleranz bei der Organtransplantation stellt eines der wichtigsten Ziele zur Reduzierung der Langzeitmorbidität und –mortalität von Transplantationsempfängern dar.  Die exakte Regulation des körpereigenen T-Zellrepertoirs stellt dabei ein zentrales Stellglied dar.

Da die antigenspezifische Immunantwort von der Bindung an den T-Zellrezeptor und der Aktivierung costimulierender Signale abhängt, stellt die Costimulationsblockade einen wichtigen Angriffspunkt zur Unterdrückung der T-Zellaktivierung dar.

Costimulation ist ein komplexes Phänomen, da sie die Integration aktivierender und inhibierender Signale von CD28 und dem cytolytischen T Lymphozyten assoziierten  Antigen (CTLA4) Moleküle darstellt. In diesem Projekt werden die molekularen Mechanismen anhand stringenter  knock-out Mausmodelle in Kooperation mit dem Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB) und dem Max Delbrück Center (MDC) für molekulare Medizin untersucht.
Kooperationspartner: DHZB PD Dr C Knosalla, Prof Dr R. Hetzer; MDC Professor Dr.  M Bader

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Etablierung der orthotopen Lungentransplantation in der Maus

Die orthotope Lungentransplantation stellt heute ein etabliertes Verfahren zur Behandlung von Endstadienerkrankungen der Lunge dar. Trotz optimierter Organkonservierung und Immunsuppression liegen die Langzeitergebnisse immer noch deutlich hinter denen anderer solider Organe. Ein verbessertes Verständnis der dem Transplantationsversagen nach Lungentransplantation zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen ist von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Langzeitergebnisse. Untersuchungen der molekularen Mechanismen waren in Ermangelung eines geeigneten Mausmodelles nur bedingt möglich. Extrapolationen  aus Ersatzmodellen wie die heterotope Tracheatransplantation sind mit zwei entscheidende Limitationen konfrontiert:

1. dass es sich bei der heterotopen Tracheatransplantation um keinen funktionellen Atemweg handelt und 2. dass es sich um eine nicht vaskularisiertes Transplantat handelt.

2007 ist nun erstmalig ein orthotopes Lungentransplantationsmodell beschrieben worden, dass es erlaubt unter klinisch relevanten Bedingungen die zellulären und molekularen Mechanismen des Transplantatversagens zu untersuchen. Wir sind aktuell dabei dieses Modell in unserem Institut zu etablieren und planen in Zusammenarbeit mit dem Lungentransplantationsprogramm am Deutschen Herzzentrum Berlin (Prof. Dr. R. Hetzer und PD Dr. C. Knosalla) insbesondere die Mechanismen der Entstehung als auch der Prävention der Bronchiolitis obliterans sowie Ansätze der Toleranzinduktion in diesem Modell zu untersuchen.

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Neo-vascularizierte Transplantatsüberleben bei Chemokine defiziente Mäuse

Chemokine spielen eine wichtige regulatorische Rolle bei der Entwicklung, Differenzierung und Migration  von Lymphozyten. Das Chemokin-System kontrolliert dabei nicht nur die homeostatische  Rezirkulation von Lymphozyten im Immunsystem, sondern auch das aktivierungsabhängige und gewebespezifische Trafficking von Lymphozyten und dendritischen Zellen während einer Immunantwort. Darüber hinaus spielen Chemokine und ihre Liganden eine zentrale Rolle bei der Entwicklung sekundärer lymphatischer Organe.  In unserem Projekt untersuchen wir in Kooperation mit der Arbeitsgruppe Molecular Tumor Genetics des MDC unter Nutzung  verschiedener single und double knock-out  Mäuse die differenziellen und synergistischen Effekte verschiedener homeostatischer Chemokine im Modell der neovaskularisierten Hauttransplantation. 

Kooperationspartner:  Dr Uta Hopken, MDC, Dr Martin Lipp

Literatur:
Höpken, U. E., Wengner, A. M., Loddenkemper, C., Stein, H., Heimesaat, M. M., Rehm, A., and Lipp, M.
CCR7 deficiency causes ectopic lymphoid neogenesis and disturbed mucosal tissue integrity. Blood 2007 109: 886-895

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