Forschungsschwerpunkte & Kooperationen der AG Seifert
An dieser Stelle erhalten Sie einen Überblick über die laufenden Forschungsprojekte und die jeweiligen Kooperationen.
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Der Schwerpunkt der Forschung liegt in der Analyse der Pathomechanismen von endothelialer Dysfunktion und einer Modulation von Endothelzell-Eigenschaften durch Wechselwirkung mit löslichen Mediatoren und anderen Zelltypen (z.B. mesenchymale Stromazellen). Bei Störungen der Endothelfunktion wird insbesondere die Beteiligung von Auto-Antikörpern gegen Endothelzellantigene und von extrazellulären Vesikeln im Blutplasma untersucht.
Endotheldysfunktion in der Pathogenese von ME/CFS
Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die endotheliale Dysfunktion (ED) eine wichtige Rolle in der Krankheitspathogenese der Myalgischen Enzephalomyelitis/ dem Chronischen Fatigue Syndrom (ME/CFS) einnimmt. ME/CFS ist eine autoimmune, multisystemische, chronische Erkrankung mit einer geschätzten Prävalenz von 0,3%. Die Patienten leiden unter schwerer Müdigkeit, kognitiven Funktionsstörungen und chronischen Schmerzen, die ihre Lebensqualität drastisch beeinträchtigen. Trotz erheblicher Fortschritte beim Verständnis der ME/CFS-Erkrankung in den letzten Jahren ist der Pathomechanismus noch unzureichend aufgeklärt. Es gibt aber Hinweise darauf, dass eine Dysregulation des Immun- und autonomen Nervensystems, Stoffwechselstörungen und auch eine ED beteiligt sind. Die gestörte autonome Funktion wurde mit einer ED assoziiert, die durch eine gestörte Reaktion der vaskulären Endothelzellen gekennzeichnet ist und wahrscheinlich zu einer gestörten Blutflussregulierung und Hypoxie während der Belastung führt.
Wir möchten durch unsere Studien die Pathophysiologie der ED bei ME/CFS-Patienten verstehen und zuverlässige Biomarker finden, die sowohl die Diagnose erleichtern als zur Identifizierung potenzieller therapeutischer Moleküle führen. Hierzu untersuchen wir bei Patienten mit ME/CFS nach infektiösem Auslöser die Effekte von Serumkomponenten auf die funktionellen und regenerativen Eigneschaften von Endothelzellen. Zu diesen Faktoren gehören unter anderem Autoantikörper, verschiedene andere Serum-Proteine, aber auch extrazelluläre Vesikel. In einer aktuellen Studie mit Post-COVID-19 ME/CFS Patienten konnten wir zeigen, dass Serumkomponenten zu einer dysregulierten Endothelzellfunktion in vitro beitragen (Flaskamp et al. 2022). In künftigen Studien wollen wir die beteiligten Mechanismen in näher untersuchen.
Unsere Gruppe arbeitet eng mit dem Team von Prof. Carmen Scheibenbogen (Institut für Medizinische Immunologie, Immundefektambulanz) und Charité Fatique Centrum; (CFC) zusammen.
Modulation von Endothelzelleigenschaften bei Therapien mit Stromazellen
Therapeutische Ansätze mit intramuskulärer und intravenöser Zufuhr von mesenchymalen Stromazellen erfordern Kenntnisse über das spezifische Milieu, in das die Zellen injiziert werden. Nach Injektion gehören Endothel- und Immunzell zu den ersten Zelltypen, auf die sie treffen. Es ist anzunehmen, dass die Mikroumgebung bei erkrankten Patienten, sowohl im Gewebe befindliche als auch zirkulierende Zellen, wie Endothelzellen, aktiviert und schädigt. Deshalb analysieren wir funktionelle Veränderungen in endothelialen Progenitorzellen von Patienten, die nach signifikanter Manifestation einer arteriosklerotischen Erkrankung eine stromale Zelltherapie erhalten. Zusätzlich simulieren wir in vitro die Interaktion von Stromazellen mit Endothel- und Immunzellen unter verschiedenen experimentellen Bedingungen, um den regenerativen Einfluss der Stromazelltherapie auf aktivierte oder geschädigte Endothelzellen besser zu verstehen.
Extrazelluläre Vesikel: Potentielle Modulatoren der Endothelzellfunktion und diagnostische Marker
Im letzten Jahrzehnt wurden extrazelluläre Vesikel (EV) als potente parakrine Mediatoren identifiziert, die nach ihrer Freisetzung durch verschiedene regenerative Zellen, z.B. Mesenchymale Stromazellen, positive Effekte bezüglich einer verbesserten Regeneration auslösen. Wir untersuchten die Charakteristika und die funktionellen Effekte von EV aus mesenchymalen Zellen des Herzens, insbesondere ihr pro-angiogenes, als auch immunmodulatorisches Potential. Hierbei analysierten wir die Zusammensetzung der EVs hinsichtlich ihres Protein- und miRNA-Spektrums (Beez et al. 2019).
Aus dem Serum von ME/CFS Patienten und gesunden Kontroll-Probanden isolieren wir mittels Größenausschluss-Chromatogaphie extrazelluläre Vesikel mit einem Durchmesser <130 nm und analysieren die phänotypischen Eigenschaften, das miRNA Expressionsprofil und die Proteinkomposition. Weiterhin werden auch funktionelle Effekte der Vesikel auf die Sekretions-Profile von humanen Endothelzellen (z.B. HUVEC), sowie ihr Einfluss auf die Produktion von Stickstoffmonoxid, die Gefäßbildung und Wundheilung in vitro untersucht.
Kollaborationen
Unsere Partner
- Prof. Carmen Scheibenbogen (Charité Berlin, Institut für Medinzinische Immunologie)
- Prof. Wolfram Döhner (Charité Berlin, BCRT)
- Prof. Hans-Dieter Volk (Charité Berlin, Institut für Medizinische Immunologie & BCRT)
- Prof. Katja Schenke-Layland (NMI, Universität Tübingen)
- Prof. Ulrich Stock (Brompton Hospital, London, UK)
- Prof. Dirk Strunk (Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg, A)
- Prof. Michael Sittinger, Dr. Marion Haag (Charité Berlin, BCRT)
- PD Dr. Sophie van Linthout (Charité Berlin, BCRT)
- Dr. Oliver Klein (Charité Berlin, BCRT)
- Dr. Timo Nazari-Shafti (Charité Berlin, DHZB & BCRT)
- Dr. Sven Geissler (Charité Berlin, Julius-Wolff-Institut & BCRT)
- Dr. Manfred Gossen (HZG, Teltow)