Forschungsschwerpunkte & Kooperationen der AG Infante aus dem Bereich der Experimentellen Neuroimmunologie

An dieser Stelle erhalten Sie einen Überblick über die laufenden Forschungsprojekte und die jeweiligen Kooperationen.

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Biomarker für die MS-Diagnostik und für die Therapieantwort in MS-Patienten

Zur Klärung der genetischen Ätiologie der MS konnten wir im Rahmen eines internationalen Konsortiums (IMSGC, International MS Genetic Consortium) zur eindeutigen Assoziierung des HLA-Locus mit der MS (Ban et al., 2006; Weber et al., 2003) sowie auch zur Identifizierung von 29 weiteren, krankheitsrelevanten Genen beitragen (Sawcer et al., 2011).

Im Rahmen des Marie Curie ITN-Projekts UEPHA-MS (United Europeans for the Development of PHArmacogenomics in Multiple Sclerosis) wurden weiterhin sowohl zelluläre Biomarker als auch genetische Varianten identifiziert, die mit einem Ansprechen auf die Wirkstoffe Mitoxantron (Chanvillard et al., 2012) bzw. Interferon beta (IFN-beta) assoziiert sind (laufendes Projekt).

Rolle der NK-Zellen in der Neuroinflammation

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt unserer AG liegt auf der Untersuchung der Rolle der NK-Zellen in der Neuroinflammation.
Wir konnten bereits zeigen, dass sich die Expression des Chemokinrezeptors CX3CR1 auf reifen und unreifen NK-Zellen unterscheidet (Hamann et al., 2011) und dass die Frequenz von unreifen NK-Zellen im Blut von MS-Patienten in der Remission steigt, dagegen im Schub absinkt (Infante-Duarte et al., 2005). Bisher wurde eine erhöhte Frequenz unreifer NK-Zellen mit dem therapeutischen Erfolg von IFN-beta und Daclizumab in Verbindung gebracht. Unsere Daten, von den mit Mitoxantron behandelten MS Patienten, weisen jedoch darauf hin, dass eher die therapiebedingte Generierung von reifen NK-Zellen wichtig für die therapeutische Wirkung der Behandlung wäre (Chanvillard et al., 2012).
Dies verdeutlicht, wie unklar der Effekt der NK-Zell- und NK-Subzellpopulationen in der Neuroinflammation nach wie vor ist (Chanvillard et al., 2013).

Ebenfalls unklar ist, ob die ins ZNS einwandernden NK-Zellen den gleichen Phänotyp, wie die NK-Zellen, im Blut aufweisen und, ob die NK-Zell-vermittelte Immunmodulation in der Peripherie oder dem ZNS stattfindet.

Wir konnten zeigen, dass NK-Zellen im Liquor cerebrospinalis von Patienten mit neuroinflammatorischen Erkrankungen einen eher unreifen Phänotyp aufweisen, welches mit dem reifen Phänotyp der NK-Zellen im Blut kontrastiert (Hamann et al., 2013).
Zurzeit untersuchen wir im Mausmodell und humanem Material die Rolle von CX3CR1 bei der Interaktionen von NK-zellen mit anderen Immunzellen sowie seine Implikation in NK Zell-Migrationsprozessen und der NK Zell-Differenzierung.

In vivo Untersuchung neuroinflammatorischer Prozesse in der EAE mittels magnetischer Nanopartikel und Magnetresonanzelastographie (MRE)

In Kollaboration mit dem Institut für Radiologie (KFO 213) arbeiten wir an der Optimierung neuer MRT-Verfahren für das "in vivo monitoring" krankheitsrelevanter Veränderung des ZNS.
Durch Verwendung von zwei getrennten, bildgebenden Verfahren - MRT und Zwei-Photonen-Mikroskopie - und anschließendem Vergleich mit korrespondierenden histologischen Schnitten konnten wir zeigen, dass auch nicht-ZNS-spezifische T-Zellen in der Lage sind, in vivo in das ZNS einzuwandern und in geringem Ausmaß Störungen der Blut-Hirn-Schranke zu induzieren (Smorodchenko et al., 2007).
In den kernspintomographischen in vivo Studien setzten wir verschiedene Kontrastmittel ein, um unterschiedliche Teilaspekte der Neuroinflammation zu untersuchen, u.a. Gd-DTPA, Gadofluorin M und elektrostatisch stabilisierte Eisenoxid-Nanopartikel VSOP (Wuerfel et al., 2011).
Wir konnten erstmals die Beteiligung von zirkumventrikulären Organen, z.B. des Plexus choroideus, bei neuroinflammatorischen Prozessen im MRT in vivo belegen und dadurch potentielle Eintrittspforten von Immunzellen in das ZNS aufdecken (Wuerfel et al., 2010).

Im Rahmen unseres aktuellen Projekts in der KFO 213 konnten wir nachweisen, dass Alterationen des Plexus choroideus frühe pathologische Prozesse darstellen, die sich bereits vor der Immunzellinvasion ereignen (Millward et al., 2013).
Die in der KFO213 entwickelten ultrakleinen, monomer-beschichteten Eisenoxid-Nanopartikel (MEON) erscheinen, aufgrund ihrer spezifischen Eigenschaften zur spezifischen Detektion neuroinflammationsinduzierter Veränderungen der Extrazellulärmatrix (EZM) und der transendothelialen Transportmechanismen, geeignet. Dies wird zurzeit in Tiermodellen der Multiplen Sklerose (MS) in vivo untersucht und histologisch geprüft.

Darüber hinaus arbeiten wir in Kollaboration mit Prof. Ingolf Sack an der Weiterentwicklung der Magnetresonanzelastographie als struktursensitive Methode bei der Neuroinflammation.
MRE-Untersuchungen an Freiwilligen und Patienten haben gezeigt, dass die viskoelastische Struktur von Hirngewebe durch physiologische und pathologische Prozesse beeinflusst wird (Sack et al., 2013). Durch Anwendung der Neuro-MRE, als bildgestützter Marker für pathologische Gewebestruktur- und Druckänderungen im Hirn, auf das EAE Mausmodell konnten wir zum ersten Mal eine deutliche, aber reversible Abnahme der Hirnelastizität bei Inflammation zeigen (Riek et al., 2012).

Mitochondriale Alterationen im entzündeten Nervensystem

Es ist bekannt, dass freie Radikale, die im Rahmen akuter neuroinflammatorischer Prozesse generiert werden, zu mitochondrialen Schäden und Beeinträchtigung des mitochondrialen Transports in Axonen führen können. Wir hypothetisieren daher, dass unter inflammatorischen Bedingungen und subsequenten, oxidativen Stress ein fehlerhafter Transport der Mitochondrien zu neuronalen Schädigungen führt.
Im Rahmen dieses Projektes untersuchen wir den Einfluss oxidativen Stress- bzw. inflammatorischer Stimuli auf die Motilität, Morphologie und Funktionalität axonaler Mitochondrien in einem Model von ex vivo explantierten Spinalnervenwurzeln.

Mittels live-cell Imaging Konfokalmikroskopie konnten wir bereits zeigen, dass oxidativer Stress zu einem mangelhaften axonalen Transport sowie zu Veränderungen der mitochondrialen Morphologie und Funktionalität führt. Dies ist mit einer schnelleren Degeneration der Axone assoziiert.
Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass Ranvier-Schnürringe ein wesentliches Element in der Initiierung mitochondrialer Defekte sind.
Weitere Untersuchungen zielen jetzt darauf ab, den Mechanismus der mitochondrialen Beeinträchtigung an den Ranvier-Schnürringen aufzuklären, sowie neue Strategien zur Neuroprotektion in unserem ex vivo Model zu evaluieren.

Kontakt Experimentelle Neuroimmunologie - AG Infante

PD Dr. rer. nat. Carmen Infante Duarte

t: +49 30 450 539 055
f: +49 30 450 539 906